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Les mystères de l’anesthésie se dévoilent peu à peu grâce aux simulations numériques

par Edith Burgey -

Malgré de nombreuses investigations scientifiques depuis plus d’un siècle, les mécanismes moléculaires à l’origine de l’effet des anesthésiques restent à ce jour loin d’être compris. La difficulté principale provient du fait que l’explication du phénomène d’anesthésie doit être la même pour toutes les molécules anesthésiantes malgré leur grande diversité en termes de structure chimique, forme, taille moléculaire, polarité. Le problème est de plus compliqué par le phénomène bien connu expérimentalement de réversibilité des effets de l’anesthésie lorsque la pression hydrostatique augmente.


Cliché d’une simulation par dynamique moléculaire à 37°C et 1 bar, montrant l’insertion des molécules de chloroforme dans une membrane DPPC solvatée. Le système simulé comporte 112 molécules de chloroforme, 256 molécules de DPPC ainsi que 8132 molécules d’eau. Les atomes O, N, P et C de la membrane sont représentés en rouge, bleu foncé, jaune et gris. Les molécules d’eau sont représentées par des bâtonnets bleu clair. Pour des questions de visibilité, les molécules de chloroforme sont représentées en vert et légèrement grossies. Illustration réalisée par les auteurs de l’article.


En simulant par dynamique moléculaire à 37°C l’effet de la pression sur une membrane biologique (de type DPPC : dipalmitoylphosphatidylcholine) contenant quatre types différents de molécules anesthésiantes (chloroforme, halothane, diéthyl éther, enflurane), une équipe internationale de chercheurs Hongrois, Italiens et Français (dont S. Picaud de l’Institut UTINAM) vient de lever une partie du voile sur les mécanismes moléculaires de l’anesthésie, en particulier l’effet inhibiteur de l’augmentation de pression.

Les résultats de ces simulations ont tout d’abord permis d’éliminer certaines des hypothèses présentes dans la littérature, comme par exemple celle qui relie l’effet inhibiteur de la pression à la formation d’agrégats entre molécule anesthésiantes au sein de la membrane biologique.

Les travaux publiés dans la revue Physical Chemistry Chemical Physics valident au contraire une hypothèse vieille de plus de cinquante ans dite « hypothèse du volume critique »* : la présence de molécules anesthésiante au sein de la membrane en augmente le volume au-delà d’une valeur seuil (volume critique), déclenchant ainsi l’anesthésie. De même, une augmentation significative de la pression permet de revenir sous cette valeur seuil et donc d’annihiler les effets de l’anesthésie. Toutefois, contrairement à ce qui était affirmé auparavant *, cette variation du volume de la membrane se fait parallèlement à celle-ci et non dans une direction perpendiculaire à la membrane. En d’autres termes, le phénomène d’anesthésie est lié à une extension/compression latérale de la membrane et non pas à une variation de son épaisseur. Il est également étroitement relié aux positions des molécules anesthésiantes au sein de la membrane, lesquelles changent sous l’effet de la pression.

Cette explication à l’échelle moléculaire de la notion de « volume critique » est en accord avec les résultats d’une étude similaire, publiée début 2015, mais consacrée à l’effet anesthésiant des gaz rares Ar et Xe simulés dans une membrane différente (DOPC : dioleoylphosphatidylcholine)**.

Au final, ces deux études montrent comment les simulations à l’échelle moléculaire peuvent aider à la compréhension de phénomènes très complexes.

*L.J. Mullins. Some Physical Mechanisms in Narcosis. Chem. Rev. 54 (1954) 289.
**Y. Moskovitz and H. Yang. Modelling of noble anaesthetic gases and high hydrostatic pressure effects in lipid bilayers. Soft Matter 11 (2015) 2125.

Référence

B. Fabián [1], [2]), M. Darvas [3], S. Picaud [4], M. Sega [5], P. Jedlovszky [6], [7], [8].
"The effect of anaesthetics on the properties of a lipid membrane in the biologically relevant phase : a computer simulation study."
Phys Chem Chem Phys 29 avril 2015. sous presse

Contact chercheur

Sylvain Picaud, Institut UTINAM – Besançon
Courriel : sylvain.picaud chez univ-comte.fr – téléphone : 03 81 66 64 78


[1Laboratory of Interface and Nanosize Systems, Institute of Chemistry, ELTE University, Budapest (Hungary)

[2Department of Inorganic and Analytical Chemistry, Budapest University of Technology and Economics (Hungary

[3SISSA, Sector of Molecular and Statistical Biophysics, Trieste (Italy)

[4Institut UTINAM, Université de Franche-Comté, CNRS/INSU (France)

[5Institut für Computergestützte Biologische Chemie, University of Vienna (Austria)

[6Laboratory of Interface and Nanosize Systems, Institute of Chemistry, ELTE University, Budapest (Hungary)

[7MTA-MBE Research Group of Technical Analytical Chemistry, Budapest (Hungary)

[8EKF Department of Chemistry, Eger (Hungary)